SYNGAP1: una patologia genetica rara al crocevia tra epilessia, disabilità intellettiva e autismo
La sindrome da aploinsufficienza di SYNGAP1 è una malattia genetica rara del neurosviluppo, caratterizzata da disabilità intellettiva, epilessia spesso farmacoresistente e sintomi dello spettro autistico. Negli ultimi anni (2023–2025) la comprensione dei meccanismi alla base della patologia e lo sviluppo di terapie mirate hanno fatto passi avanti significativi, pur restando una condizione ancora priva di un trattamento risolutivo. L’articolo offre una panoramica aggiornata, con particolare attenzione alle opzioni farmacologiche disponibili e ai farmaci oggi in studio.
Introduzione ed epidemiologia
Le varianti patogene del gene SYNGAP1 sono riconosciute come una delle cause genetiche monogeniche più frequenti di encefalopatia dello sviluppo e dell’epilessia (DEE). La prevalenza stimata varia a seconda delle coorti e delle metodologie diagnostiche, ma gli studi più recenti indicano una frequenza nell’ordine di alcuni casi su 100.000 nati vivi, con una sottodiagnosi ancora importante per la limitata diffusione dei test genetici di nuova generazione in molte realtà cliniche.
La presentazione clinica è eterogenea, ma l’esordio avviene tipicamente nei primi anni di vita, con ritardo globale dello sviluppo, disturbi del linguaggio, crisi epilettiche e segni di neurodivergenza (comportamenti ripetitivi, difficoltà di interazione sociale, ipersensibilità sensoriale). L’inquadramento richiede quindi la collaborazione di neuropsichiatra infantile, neurologo, genetista e, in età adolescenziale e adulta, dello psichiatra.
Genetica e fisiopatologia: il gene SYNGAP1 e la via RAS-ERK
SYNGAP1 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.32) e codifica per la proteina SynGAP, altamente espressa nelle sinapsi eccitatorie glutammatergiche. SynGAP è una proteina regolatrice dei complessi post-sinaptici e agisce come GTPasi activating protein (GAP), modulando l’attività di piccole GTPasi, in particolare la via RAS-ERK, cruciale per la plasticità sinaptica, la formazione di spine dendritiche e i processi di apprendimento e memoria.
La maggior parte delle varianti patogene identificate comporta una aploinsufficienza: una sola copia funzionante del gene non è sufficiente a garantire livelli adeguati di SynGAP. Ne deriva una deregolazione della cascata RAS-ERK e di altre vie a valle, con alterata maturazione delle sinapsi, sbilanciamento eccitazione/inibizione e una maggiore suscettibilità alle crisi epilettiche. Modelli animali hanno mostrato anomalie delle oscillazioni corticali e dei ritmi del sonno, coerenti con il fenotipo clinico osservato nei pazienti.
Quadro clinico
Il quadro clinico della sindrome SYNGAP1 è multisistemico a livello neuropsichiatrico. I principali domini interessati includono:
Disabilità intellettiva e disturbi del neurosviluppo
I pazienti presentano tipicamente una disabilità intellettiva da moderata a grave, con ritardo del linguaggio espressivo e ricettivo. Le difficoltà nelle funzioni esecutive, nell’attenzione e nella flessibilità cognitiva sono frequenti. Il profilo cognitivo è spesso disomogeneo, con alcune abilità visuo-spaziali relativamente meglio preservate rispetto alle competenze verbali.
Epilessia e DEE
L’epilessia associata a SYNGAP1 rientra nel quadro delle encefalopatie dello sviluppo e dell’epilessia (DEE). Le crisi esordiscono in genere nella prima infanzia e comprendono assenze atipiche, crisi miocloniche, atoniche e tonico-cloniche generalizzate. Il controllo delle crisi può risultare complesso, con risposta parziale a più farmaci. Spesso l’attività epilettiforme intercritica è marcata e contribuisce al rallentamento dello sviluppo neurocognitivo.
Disturbi dello spettro autistico
Una percentuale significativa di individui con mutazioni SYNGAP1 soddisfa i criteri per disturbo dello spettro autistico (ASD), con compromissione dell’interazione sociale, interessi ristretti, comportamenti ripetitivi e iper- o ipo-reattività agli stimoli sensoriali. Sono frequenti anche ansia, irritabilità, comportamenti auto- o eteroaggressivi, che spesso richiedono un intervento psichiatrico mirato.
Ipotonia e altre manifestazioni neurologiche
L’ipotonia assiale è comune nei primi anni di vita, con ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie. Possono essere presenti disturbi della coordinazione, goffaggine motoria e alterazioni della deambulazione. Disturbi del sonno, problematiche gastrointestinali funzionali e difficoltà di alimentazione sono frequentemente riportati e contribuiscono al carico assistenziale per le famiglie.
Diagnosi genetica: WES, WGS e varianti de novo
La diagnosi di sindrome SYNGAP1 si basa sull’identificazione di una variante patogena o probabilmente patogena nel gene SYNGAP1. Le tecniche oggi più utilizzate sono il Whole Exome Sequencing (WES) e, sempre più spesso, il Whole Genome Sequencing (WGS), che consentono di esplorare in modo sistematico l’intero esoma o genoma.
La maggior parte delle varianti descritte è de novo, cioè non ereditata dai genitori ma insorta ex novo nell’embrione o nei gameti. Questo aspetto ha importanti implicazioni per la consulenza genetica, in quanto il rischio di ricorrenza per coppie senza mosaicismo germinale risulta generalmente basso. Una parte minoritaria dei casi può seguire una trasmissione autosomica dominante familiare.
L’interpretazione delle varianti richiede un approccio multidisciplinare che integri dati genetici, fenotipici e funzionali, oltre al confronto con banche dati internazionali e con la crescente letteratura specifica su SYNGAP1.
Trattamento farmacologico attuale
Ad oggi non esiste una terapia causale in grado di ripristinare i livelli di SynGAP o di correggere in modo definitivo la disfunzione sinaptica. Il trattamento è sintomatico e si concentra principalmente sul controllo dell’epilessia e sulla gestione dei disturbi comportamentali e psichiatrici associati.
In ambito antiepilettico, sulla base dell’esperienza clinica riportata in casistiche internazionali, i farmaci più frequentemente utilizzati includono:
Valproato
È spesso uno dei primi farmaci considerati per le crisi generalizzate e le assenze atipiche. Può ridurre la frequenza delle crisi e l’attività epilettiforme intercritica, ma non tutti i pazienti rispondono adeguatamente. Va usato con cautela per il profilo di effetti collaterali (aumento di peso, alterazioni epatiche, rischio teratogeno nelle donne in età fertile).
Lamotrigina
Stabilizzatore di membrana con azione sui canali del sodio, è impiegata sia in monoterapia sia in associazione. In alcuni pazienti con SYNGAP1 si osserva un miglioramento delle crisi e, talvolta, un effetto favorevole sul tono dell’umore e sulla regolazione emotiva. La titolazione deve essere graduale per ridurre il rischio di reazioni cutanee gravi.
Levetiracetam
Agisce sul sito sinaptico SV2A e trova largo impiego nelle DEE per il profilo di interazioni farmacologiche relativamente favorevole. Nei pazienti SYNGAP1 può ridurre la frequenza delle crisi, ma in alcuni casi è associato a irritabilità, agitazione o peggioramento di comportamenti già problematici, richiedendo un attento monitoraggio psichiatrico.
Clobazam
Benzodiazepina a lunga durata d’azione, spesso usata come farmaco aggiuntivo nei quadri farmacoresistenti. Può essere utile per il controllo delle crisi atoniche o miocloniche, ma presenta rischi di sedazione, tolleranza e dipendenza. È quindi consigliabile una rivalutazione periodica del rapporto rischio/beneficio.
La scelta del regime terapeutico ottimale è altamente individualizzata e deve considerare non solo il tipo di crisi, ma anche il profilo comportamentale, il sonno, la funzione cognitiva e la qualità di vita globale della persona e della famiglia. In alcuni casi è utile valutare strategie complementari (dieta chetogenica, modulazione del sonno, supporto psicoeducativo e psichiatrico).
Farmaci e terapie in sviluppo (pipeline 2023–2025)
Negli ultimi anni si è aperta una pipeline di studi clinici mirati alle encefalopatie genetiche rare, tra cui le forme legate a SYNGAP1. È importante sottolineare che molti di questi programmi sono in fase sperimentale, con risultati ancora preliminari e non sufficienti a trarre conclusioni definitive sull’efficacia a lungo termine.
Relutrigine (PRAX-562) – studio EMERALD (fase 3)
Relutrigine è un modulatore selettivo dei canali del sodio a bassa tensione, sviluppato per ridurre l’iper-eccitabilità neuronale nelle encefalopatie dello sviluppo e dell’epilessia. Lo studio EMERALD di fase 3 include pazienti con varianti in geni associati a DEE, tra cui SYNGAP1, con l’obiettivo di valutare la riduzione della frequenza di crisi e l’impatto sul funzionamento quotidiano.
PRAX-090
PRAX-090 è un programma sperimentale mirato alle encefalopatie genetiche con alterazioni dei circuiti eccitatori/inibitori. In questa fase, i dati sono limitati e riguardano soprattutto la sicurezza e la tollerabilità, mentre l’efficacia clinica specifica per la popolazione SYNGAP1 è ancora in corso di valutazione.
Bexicaserin – studio DEEp OCEAN
Bexicaserin è un farmaco in sviluppo per il trattamento delle DEE, valutato nello studio DEEp OCEAN. Il razionale è la modulazione selettiva di recettori e canali ionici coinvolti nell’attività epilettiforme e nella plasticità sinaptica. Anche in questo caso, le evidenze disponibili al 2025 sono preliminari e non consentono ancora di definire un ruolo consolidato nella pratica clinica.
Fenfluramina – trial NCT05232630
La fenfluramina, già approvata per alcune forme di epilessia refrattaria (come la sindrome di Dravet), è in studio anche per popolazioni con encefalopatie genetiche, incluso SYNGAP1, nel trial NCT05232630. Agisce principalmente modulando la trasmissione serotoninergica e presentando anche effetti su sistemi glutammatergici. L’utilizzo resta sperimentale in questo contesto, con necessità di monitoraggio stretto per gli effetti cardiovascolari.
Terapia genica AAV (dati preclinici 2025)
La terapia genica basata su vettori AAV (adeno-associated virus) mira a fornire una copia funzionante di SYNGAP1 ai neuroni, compensando l’aploinsufficienza. Studi preclinici pubblicati entro il 2025 su modelli animali mostrano un potenziale ripristino parziale della funzione sinaptica e un miglioramento di alcuni parametri comportamentali ed elettrofisiologici. Tuttavia, la traslazione all’uomo solleva questioni complesse in termini di sicurezza, finestra temporale di trattamento, distribuzione cerebrale e rischio di risposte immunitarie.
Oligonucleotidi antisenso (ASO)
Gli ASO rappresentano un’altra strategia innovativa, con l’obiettivo di modulare l’espressione genica o lo splicing di SYNGAP1, aumentando la produzione di SynGAP dalla copia sana del gene. Al momento, i programmi clinici sono nelle fasi iniziali o precliniche e non esistono ancora protocolli registrati per l’uso routinario nei pazienti.
Inibitori mTOR
Dati sperimentali suggeriscono un possibile coinvolgimento della via mTOR in alcune encefalopatie genetiche. Gli inibitori di mTOR, già impiegati in altre patologie (come la sclerosi tuberosa), sono oggetto di interesse anche per le forme SYNGAP1, ma al momento le evidenze sono preliminari e non supportano un impiego standardizzato al di fuori di trial controllati.
Prospettive future
Le prospettive di cura per la sindrome SYNGAP1 stanno rapidamente evolvendo. L’integrazione fra modelli animali, studi di neuroimaging avanzato, registri internazionali di pazienti e trial clinici di nuova generazione rende plausibile, nei prossimi anni, l’introduzione di terapie più mirate sia sul versante epilettologico sia su quello cognitivo-comportamentale.
Resta tuttavia essenziale mantenere un approccio equilibrato: la maggior parte delle strategie oggi in sviluppo si trova ancora in fase sperimentale, e il rischio di aspettative irrealistiche è concreto, soprattutto per le famiglie alla ricerca di soluzioni rapide. Il coinvolgimento in studi clinici dovrebbe essere sempre valutato con il supporto di équipe esperte, all’interno di centri con competenze specifiche nelle malattie genetiche rare del neurosviluppo.
Parallelamente alla ricerca farmacologica, un pilastro fondamentale resta l’intervento abilitativo precoce: logopedia, terapia occupazionale, interventi psicoeducativi basati sull’evidenza per i disturbi dello spettro autistico e supporto psicologico alle famiglie. Un inquadramento psichiatrico in adolescenza e in età adulta consente di affrontare in modo appropriato ansia, disturbi dell’umore, disturbi del comportamento e problematiche legate all’autonomia.
Conclusioni e ruolo dello psichiatra
La sindrome SYNGAP1 rappresenta un paradigma delle encefalopatie genetiche del neurosviluppo, in cui le dimensioni neurologiche e psichiatriche sono strettamente intrecciate. Accanto al controllo delle crisi epilettiche, la valutazione accurata dei sintomi autistici, dei disturbi d’ansia, dell’umore e del comportamento è fondamentale per migliorare la qualità di vita dei pazienti e dei loro caregiver.
In questo contesto, la figura dello psichiatra con esperienza nei disturbi del neurosviluppo e nelle malattie genetiche rare assume un ruolo centrale. Il dott. Gian Marco Giobbio, psichiatra a Milano, integra le conoscenze sui meccanismi neurobiologici alla base delle sindromi genetiche con una pratica clinica attenta alla persona e alla famiglia, offrendo percorsi diagnostici e terapeutici personalizzati per pazienti con condizioni complesse come la sindrome SYNGAP1.