Introduzione
Il disturbo bipolare è una patologia psichiatrica cronica e ricorrente caratterizzata dall’alternanza di episodi depressivi, maniacali o ipomaniacali, frequentemente associati a una significativa compromissione del funzionamento sociale, familiare e lavorativo. La sua storia naturale è caratterizzata non soltanto dalla ricorrenza degli episodi acuti, ma anche dalla presenza di sintomi sub-sindromici, comorbilità psichiatriche e mediche, elevato rischio suicidario e progressiva compromissione funzionale.
In questo contesto, la terapia farmacologica non può essere considerata esclusivamente come trattamento dell’episodio acuto. Uno degli obiettivi fondamentali della presa in carico è infatti la prevenzione delle ricadute e la stabilizzazione a lungo termine del decorso della malattia.
Gli stabilizzanti dell’umore rappresentano, insieme ad alcuni antipsicotici di seconda generazione, il nucleo della terapia farmacologica di mantenimento. Tra questi, il litio conserva una posizione particolare per l’ampiezza delle evidenze disponibili, mentre valproato e lamotrigina mantengono un ruolo importante in specifici fenotipi clinici. Carbamazepina ha invece oggi un impiego più selettivo.
Le più recenti raccomandazioni CANMAT/ISBD confermano come opzioni di prima linea nel mantenimento del disturbo bipolare litio, quetiapina, divalproex e lamotrigina, mentre le linee guida NICE, aggiornate nel settembre 2025, collocano il litio come trattamento farmacologico di prima scelta per la prevenzione delle ricadute.
La scelta dello stabilizzante, tuttavia, non dovrebbe mai essere effettuata sulla base della sola efficacia media osservata negli studi clinici. È necessario considerare la polarità predominante della malattia, il tipo di episodi precedenti, la risposta ai trattamenti precedenti, le comorbilità, il profilo metabolico, la funzionalità renale ed epatica, il rischio suicidario, l’età, la possibilità di gravidanza e, soprattutto, l’aderenza del paziente al trattamento.
1. Il litio: il riferimento storico e scientifico della terapia di mantenimento
Tra gli stabilizzanti dell’umore, il litio occupa una posizione unica. È il farmaco con la più lunga esperienza clinica nel trattamento del disturbo bipolare e uno dei pochi psicofarmaci per i quali esistono evidenze di efficacia attraverso differenti fasi della malattia.
Il principale punto di forza del litio è rappresentato dalla sua capacità di ridurre il rischio di nuove ricadute, sia maniacali sia depressive, soprattutto nel disturbo bipolare di tipo I. La sua efficacia appare particolarmente consistente nella prevenzione delle ricadute maniacali, pur essendo clinicamente rilevante anche sul versante depressivo.
Le linee guida NICE 2025 affermano esplicitamente che il litio rappresenta il trattamento farmacologico di prima linea nel lungo termine e lo definiscono il trattamento più efficace per la prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare.
Anche le linee guida CANMAT/ISBD collocano il litio tra i trattamenti di prima linea nella fase di mantenimento.
Un ulteriore elemento di particolare interesse riguarda il rischio suicidario. Il disturbo bipolare è associato a una prevalenza di ideazione e comportamento suicidario significativamente superiore a quella della popolazione generale. Il possibile effetto antisuicidario del litio rappresenta quindi un elemento importante nella scelta terapeutica.
Una recente revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati ha aggiornato l’evidenza relativa all’effetto del litio su ideazione, tentativi di suicidio e suicidio. Il quadro complessivo continua a suggerire un possibile effetto protettivo, sebbene la certezza dell’evidenza proveniente esclusivamente dagli RCT rimanga limitata e alcuni risultati non raggiungano la significatività statistica.
Questo è un punto metodologicamente importante: l’effetto antisuicidario del litio è sostenuto anche da studi osservazionali e da una consistente esperienza clinica, ma non dovrebbe essere presentato come un effetto assoluto o garantito per il singolo paziente.
Monitoraggio e sicurezza
Il principale limite del litio è rappresentato dalla sua stretta finestra terapeutica e dalla necessità di un monitoraggio clinico e laboratoristico regolare.
Prima di iniziare il trattamento è necessario valutare almeno:
- funzione renale;
- TSH e funzione tiroidea;
- calcio;
- emocromo;
- peso/BMI;
- eventuali fattori di rischio cardiovascolare;
- ECG quando indicato;
- eventuale gravidanza o possibilità di gravidanza.
Il monitoraggio della litiemia deve essere effettuato dopo l’introduzione e dopo le modificazioni della dose fino al raggiungimento della stabilità. NICE indica generalmente un intervallo di 0,6–0,8 mmol/L come target iniziale, con possibilità di utilizzare 0,8–1,0 mmol/L in situazioni selezionate, ad esempio in caso di precedente ricaduta durante il trattamento o persistenza di sintomi sub-soglia.
Una volta stabilizzato il paziente, NICE raccomanda il controllo della litiemia ogni tre mesi durante il primo anno e successivamente generalmente ogni sei mesi, con intervalli più brevi nei soggetti anziani, con problemi di aderenza, interazioni farmacologiche o maggiore rischio di complicanze. La funzione renale, tiroidea, il calcio e il peso devono essere controllati periodicamente.
Particolare attenzione deve essere rivolta alla disidratazione, alle patologie intercorrenti con vomito o diarrea e alle interazioni farmacologiche, soprattutto con FANS, diuretici e farmaci che possono modificare la clearance renale del litio.
La necessità di un monitoraggio strutturato non deve tuttavia essere considerata soltanto come un limite. In un modello di presa in carico longitudinale può rappresentare uno strumento per mantenere un controllo clinico costante sulla malattia.
2. Valproato: efficacia soprattutto sulla polarità maniacale, ma crescente attenzione alla sicurezza
Il valproato, generalmente utilizzato sotto forma di acido valproico o formulazioni correlate, è stato per molti anni uno dei principali stabilizzanti dell’umore, soprattutto nel trattamento della mania e nella prevenzione delle ricadute nei pazienti con prevalenza della polarità maniacale.
Le linee guida CANMAT/ISBD lo mantengono tra le opzioni di prima linea nel trattamento di mantenimento, insieme a litio, quetiapina e lamotrigina.
Il profilo clinico del valproato è tuttavia differente da quello del litio. La sua efficacia appare particolarmente rilevante nei pazienti con:
- episodi maniacali ricorrenti;
- caratteristiche miste;
- ciclicità elevata;
- intolleranza o controindicazione al litio;
- risposta precedente favorevole al farmaco.
Il suo impiego deve però essere oggi fortemente condizionato dal profilo di sicurezza riproduttiva.
Il problema della teratogenicità
L’esposizione fetale al valproato è associata a un rischio importante di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico. Per questo motivo le più recenti raccomandazioni internazionali hanno progressivamente ristretto le indicazioni del farmaco.
L’OMS raccomanda di non utilizzare il valproato nelle donne e nelle ragazze in età fertile a causa del rischio di malformazioni e disturbi dello sviluppo neurologico nel bambino esposto in utero.
Anche NICE ha rafforzato significativamente le proprie raccomandazioni. L’aggiornamento del 2025 recepisce inoltre le indicazioni dell’MHRA relative all’utilizzo del valproato negli uomini, compresa la raccomandazione relativa alla contraccezione durante il trattamento e per tre mesi dopo la sua sospensione.
Di conseguenza, il valproato non dovrebbe più essere considerato un generico equivalente del litio. La decisione di utilizzarlo deve derivare da una valutazione individualizzata del rapporto beneficio/rischio.
Tra gli effetti avversi più rilevanti devono inoltre essere considerati aumento ponderale, alterazioni metaboliche, tremore, disturbi gastrointestinali, alopecia, alterazioni epatiche e trombocitopenia.
3. Lamotrigina: uno stabilizzante prevalentemente antidepressivo
La lamotrigina occupa una posizione particolare nel trattamento del disturbo bipolare perché il suo profilo farmacodinamico e clinico è differente rispetto a quello del litio e del valproato.
Il suo principale interesse clinico riguarda la prevenzione della depressione bipolare.
Le linee guida CANMAT/ISBD la collocano tra le opzioni di prima linea per il mantenimento.
Il suo impiego è particolarmente interessante nei pazienti caratterizzati da:
- frequenti episodi depressivi;
- depressione prolungata;
- prevalenza della polarità depressiva;
- buona risposta precedente alla lamotrigina;
- necessità di limitare aumento ponderale e alterazioni metaboliche.
Un limite fondamentale è rappresentato dalla lentezza della titolazione, che rende la lamotrigina poco adatta alla gestione della mania acuta. Inoltre, l’efficacia antidepressiva non deve essere interpretata come equivalente a quella degli antidepressivi tradizionali nel disturbo depressivo maggiore.
Il principale problema di sicurezza è rappresentato dalle reazioni cutanee, compresa, seppur raramente, la sindrome di Stevens-Johnson. Per questo motivo la titolazione deve essere graduale e particolarmente prudente.
La lamotrigina rappresenta quindi soprattutto uno strumento di prevenzione della ricaduta depressiva, più che un farmaco destinato al controllo rapido dell’episodio maniacale.
4. Carbamazepina: oggi un ruolo più selettivo
La carbamazepina è stata uno dei primi anticonvulsivanti a essere utilizzato come stabilizzante dell’umore.
La sua efficacia antimanicale è documentata, ma il suo impiego è diventato progressivamente più selettivo per la presenza di numerose interazioni farmacologiche, l’induzione enzimatica e un profilo di tollerabilità meno favorevole rispetto ad alternative più recenti.
L’OMS la mantiene tra le possibili opzioni per la terapia di mantenimento, ma in una posizione subordinata rispetto a litio, valproato e alcuni antipsicotici.
Il suo utilizzo può essere preso in considerazione soprattutto in pazienti con prevalenza maniacale nei quali le alternative principali non siano efficaci o tollerate.
5. Stabilizzanti dell’umore e antipsicotici: il nuovo paradigma della terapia di mantenimento
Un elemento importante della moderna farmacoterapia del disturbo bipolare è che il concetto di stabilizzazione dell’umore non può più essere limitato ai quattro farmaci tradizionalmente definiti “mood stabilizers”.
Numerosi antipsicotici di seconda generazione possiedono infatti una documentata efficacia nella prevenzione delle ricadute e sono oggi parte integrante delle strategie di mantenimento.
Le linee guida CANMAT/ISBD includono, accanto agli stabilizzanti tradizionali, farmaci quali quetiapina, aripiprazolo, olanzapina e risperidone long-acting tra le opzioni di mantenimento, con differenti livelli di evidenza e specificità clinica.
Una network meta-analysis pubblicata nel 2026, comprendente 44 RCT e 10.867 partecipanti, ha confermato l’efficacia di diverse strategie farmacologiche nel mantenimento del disturbo bipolare. Tra gli interventi risultati superiori al placebo figurano, tra gli altri, litio, carbamazepina, valproato, quetiapina, aripiprazolo e combinazioni contenenti lamotrigina.
Questo dato conferma un concetto fondamentale: non esiste un unico stabilizzante efficace per tutti i pazienti.
La scelta deve essere guidata dalla fenomenologia longitudinale del disturbo.
6. La terapia deve essere guidata dalla polarità predominante
Uno dei concetti più importanti emersi dalla moderna psichiatria del disturbo bipolare è quello della polarità predominante.
Il paziente che presenta prevalentemente episodi maniacali non dovrebbe essere trattato necessariamente nello stesso modo del paziente caratterizzato da frequenti e prolungati episodi depressivi.
In termini schematici:
| Profilo clinico | Farmaci particolarmente rilevanti |
| Mania ricorrente | Litio, valproato, alcuni antipsicotici |
| Prevalenza depressiva | Lamotrigina, litio, quetiapina e altre strategie specifiche |
| Elevato rischio suicidario | Particolare considerazione per litio |
| Elevato rischio metabolico | Preferenza per farmaci con minore impatto metabolico |
| Ricadute nonostante monoterapia | Combinazioni razionali |
| Scarsa aderenza | Considerare formulazioni long-acting quando appropriate |
| Intolleranza al litio | Lamotrigina, valproato quando appropriato, antipsicotici selezionati |
Il principio generale è quello della personalizzazione longitudinalmente orientata: non si tratta semplicemente di curare l’episodio attuale, ma di identificare quale farmaco abbia maggiori probabilità di modificare favorevolmente il decorso futuro della malattia.
7. Monoterapia o combinazione?
La monoterapia dovrebbe rappresentare, quando possibile, il punto di partenza della terapia di mantenimento, soprattutto nei pazienti che hanno raggiunto una remissione stabile.
Tuttavia, una quota significativa di pazienti non raggiunge una stabilizzazione completa con un solo farmaco.
La combinazione di litio con un antipsicotico o con un secondo stabilizzante può quindi essere appropriata nei pazienti con:
- ricadute frequenti;
- episodi particolarmente gravi;
- risposta parziale alla monoterapia;
- sintomi persistenti;
- elevato rischio di ricaduta.
L’OMS sottolinea comunque la necessità di bilanciare efficacia, effetti avversi e preferenze individuali, raccomandando cautela nell’introduzione di politerapie.
La politerapia non dovrebbe quindi essere interpretata come un fallimento terapeutico, ma come una strategia razionale nei pazienti con malattia complessa, purché ogni farmaco aggiunto abbia una precisa finalità clinica.
8. Aderenza e continuità terapeutica
Uno dei principali problemi della terapia stabilizzante è la non aderenza.
Il paziente può interrompere il trattamento perché si sente bene, per effetti collaterali, per una percezione negativa della terapia o perché tende a considerare il farmaco necessario soltanto durante le fasi acute.
Questo è particolarmente problematico nel caso del litio. NICE sottolinea che una scarsa aderenza o una sospensione rapida possono aumentare il rischio di ricaduta e raccomanda una riduzione graduale della terapia quando il litio deve essere sospeso.
La sospensione improvvisa di un trattamento efficace può quindi rappresentare essa stessa un importante fattore di destabilizzazione.
L’educazione del paziente dovrebbe comprendere:
- natura ricorrente della malattia;
- obiettivo preventivo del trattamento;
- riconoscimento precoce dei sintomi prodromici;
- importanza della regolarità del sonno;
- gestione dell’uso di alcol e sostanze;
- conoscenza delle principali interazioni farmacologiche;
- monitoraggio degli effetti collaterali;
- condivisione delle decisioni terapeutiche.
9. Quanto deve durare la terapia?
La questione della durata del trattamento è centrale perché il disturbo bipolare è una patologia caratterizzata da elevata ricorrenza.
L’OMS raccomanda di considerare la terapia di mantenimento per almeno sei mesi dopo la remissione, bilanciando efficacia, effetti indesiderati e preferenze del paziente. La stessa organizzazione sottolinea tuttavia che le evidenze disponibili sulla durata ottimale dopo il primo episodio rimangono limitate.
Nella pratica clinica, nei pazienti con disturbo bipolare ricorrente, episodi gravi, sintomi psicotici, elevato rischio suicidario o precedenti ricadute dopo sospensione, il trattamento tende a essere prolungato e spesso indefinito.
Il concetto di remissione, pertanto, non dovrebbe coincidere automaticamente con la sospensione della terapia.
10. Il futuro: dalla scelta del farmaco alla medicina personalizzata
La ricerca contemporanea sta progressivamente superando l’idea che gli stabilizzanti dell’umore debbano essere scelti esclusivamente attraverso algoritmi rigidi.
L’obiettivo futuro è identificare quale paziente risponderà a quale farmaco, attraverso l’integrazione di:
- caratteristiche cliniche;
- polarità predominante;
- storia farmacologica;
- comorbilità;
- biomarcatori;
- fattori genetici;
- caratteristiche neurocognitive;
- pattern longitudinali della malattia.
La recente letteratura sulla terapia di mantenimento continua comunque a confermare un dato: nonostante l’introduzione di numerosi nuovi antipsicotici, il litio mantiene una posizione centrale. La network meta-analysis del 2026 ha infatti confermato l’efficacia del litio nel prevenire le ricadute rispetto al placebo, insieme a diverse alternative farmacologiche.
Il problema non è quindi quello di sostituire il litio con farmaci più recenti, ma di utilizzare ciascun trattamento nel paziente appropriato.
Conclusioni
Gli stabilizzanti dell’umore rimangono un pilastro fondamentale della terapia del disturbo bipolare. La letteratura più recente e le principali linee guida internazionali confermano il ruolo centrale del litio, che conserva una posizione privilegiata nella prevenzione delle ricadute e rappresenta il riferimento principale per il trattamento di mantenimento.
Il valproato mantiene un ruolo importante soprattutto nei fenotipi caratterizzati da prevalenza maniacale, ma il suo utilizzo deve essere oggi attentamente limitato e regolamentato per le problematiche relative alla sicurezza riproduttiva.
La lamotrigina rappresenta una risorsa particolarmente importante nei pazienti con prevalenza depressiva e nella prevenzione delle ricadute depressive, mentre la carbamazepina conserva un ruolo più circoscritto.
La moderna terapia del disturbo bipolare, tuttavia, non può essere ridotta alla scelta di un singolo “stabilizzante”. Il trattamento deve essere concepito come una strategia longitudinale personalizzata, nella quale farmacoterapia, monitoraggio clinico e laboratoristico, interventi psicoeducativi, regolarità dei ritmi biologici e attenzione all’aderenza costituiscono elementi inseparabili.
Il principio guida dovrebbe essere quindi quello della stabilizzazione sostenibile nel tempo: il farmaco migliore non è semplicemente quello che controlla più rapidamente l’episodio attuale, ma quello che, nel singolo paziente, offre il miglior equilibrio tra prevenzione delle ricadute, tollerabilità, sicurezza, qualità di vita e possibilità concreta di mantenere l’aderenza al trattamento.
Riferimenti essenziali
- CANMAT/ISBD. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Update 2023.
- NICE. Bipolar disorder: assessment and management – CG185, aggiornamento 2 settembre 2025.
- World Health Organization. mhGAP guideline: Mental, neurological and substance use disorders, aggiornamento 2023.
- WHO. Antipsychotics and mood stabilizers for maintenance treatment of bipolar disorder.
- Efficacy and safety of pharmacological interventions for the maintenance of bipolar disorder: a systematic review and dose-related network meta-analysis across different age groups, 2026.
- The efficacy of lithium in the treatment of suicidal ideation, behavior and suicide: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, 2025.
Nota clinica: il testo è pensato come articolo scientifico/divulgativo specialistico e non sostituisce le indicazioni prescrittive individuali, che devono tenere conto di età, comorbilità, terapia concomitante, gravidanza/potenziale riproduttivo e monitoraggio laboratoristico.
Nota sull’aggiornamento scientifico
Il presente articolo è stato elaborato sulla base delle più recenti evidenze disponibili nella letteratura scientifica internazionale e delle principali linee guida e raccomandazioni formulate dalle società scientifiche di riferimento per il trattamento del disturbo bipolare. I contenuti sono stati selezionati e interpretati con particolare attenzione alla loro rilevanza nella pratica clinica quotidiana.
L’approfondimento è curato dal Dr. Gian Marco Giobbio, Medico Specialista in Psichiatria, con esperienza pluridecennale nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi dell’umore e, in particolare, nella gestione clinica del disturbo bipolare, con un approccio orientato all’integrazione tra evidenze scientifiche, esperienza clinica e personalizzazione del trattamento.
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